Κατά τον 6ο αιώνα πέρασε κάτω από την κυριαρχία του Κροίσου, διατηρώντας όμως την αυτονομία της. Περίπου τότε Εφέσιοι -προφανώς μισθοφόροι- κατά παραχώρηση του Φιλέλληνα φαραώ Άμαση έκτισαν ομώνυμη πόλη στις όχθες του Νείλου ποταμού. Πέρασε, στη συνέχεια, διαδοχικά από την κυριαρχία του Κύρου και των επόμενων Περσών βασιλιάδων κι έτσι αποτέλεσε τμήμα του περσικού κράτους. Απελευθερώθηκε το 334 π.Χ. από τα στρατεύματα του Μεγάλου Αλεξάνδρου, οπότε άλλαξε το όνομά της και ονομάστηκε Αρσινόεια, από το όνομα της γυναίκας του Λυσίμαχου. Την εποχή αυτή ξαναβρήκε την παλιά εμπορική της δραστηριότητα. Αργότερα συμπεριλήφθηκε στο βασίλειο της Περγάμου και έγινε μια από τις πιο αξιόλογες ρωμαϊκές επαρχίες της Ασίας. Το 88 π.Χ. την κατάλαβε ο Μιθριδάτης, μετά όμως από την ήττα του από τις ρωμαϊκές λεγεώνες, εγκαταστάθηκε εκεί το διοικητήριο του Σύλλα.

ήταν πόλη αφιερωμένη στην Άρτεμη. Η πόλη είχε στην αρχή ένα μικρό ναό, που αργότερα καταστράφηκε, για να κτιστεί το μεγαλόπρεπο Αρτεμίσιο, που η κατασκευή του κράτησε 120 χρόνια. Ο ναός αυτός, ένα από τα επτά θαύματα του αρχαίου κόσμου, ήταν το μεγαλύτερο οικοδόμημα της Ιωνίας. Το ιερό της Άρτεμης υπηρετούσαν ιερείς και ιέρειες παρθένοι, που ονομάζονταν Μεγάβυζοι. Ο ναός καταστράφηκε το 356 π.Χ., ξαναχτίστηκε και τελικά τα μάρμαρά του έγιναν οικοδομικά υλικά για διάφορα βυζαντινά μνημεία στην Κωνσταντινούπολη.

Η αρχαία Έφεσσος σε βάθος χρόνου παρήκμασε λόγω της καταστροφής του λιμανιού από τις προσχώσεις του ποταμού Καΰστρου. Κατά την μεταβυζαντινή εποχή είχε απομείνει μικρός οικισμός που αναπτύχθηκε γύρω από τον ναό Αγίου Ιωάννη του Θεολόγου. Αργότερα, όταν στην περιοχή ήλθαν μουσουλμάνοι Τούρκοι, ο οικισμός ονομάστηκε Αγιασολούκ, ονομασία που προήλθε από την παραφθορά της λέξης Άγιος Θεολόγος.